Iskandar baru berusia 20 tahun ketika ia di nobatkan sebagai raja (336 SM). Keberaniannya, kekerasan hatinya, dan kecakapannya menjadi tanda bahwa ia akan menjadi raja besar. Pada tahun 334 SM, bergeraklah pasukan iskandar zulkarnain, yang terdiri atas 30.000 prajurit berkuda dan yang berjalan kaki yang secara sederhana adalah istilah terkait dengan prajurit gabungan makedonia-yunani.
Tujuannya menyerang kerajaan persia, pasukan besar ini menyebrang selat hellespont dan mendarat dikawasan asia kecil. Perlawanan pertama dari pasukan persia terjadi di granicus tidak jauh dari tempat penyebrangan. Pasukan parsi dihancurkan dan terbukalah jalan untuk menguasai asia kecil. Pasukan iskandar tiba di kota gordium dan beristirahan beberapa lama disitu.
Dari gordium pasukan iskandar bergerak ke arah selatan dan berhasil menguasai siria, rakyat mesir menghormati iskandar seperti penghormatan kepada dewa. Di daerah pantai pada muara sungai nil sebuah kota pelabuhan diberi nama iskandariyah.
Untuk menaklukan parsi serangan ditujukan ke pusat kerajaan parsi, yakni babilon dan susa. Dua kota itu direbutnya setelah terjadi pertempuran sengit di arbela.
Raja parsi, Darius III melarikan diri dan mati terbunuh dalam pelarian tersebut. Ketika iskandar zulkarnain memasuki istana yang digunakan sebagai tempat berlindung permaisuri darius dan anak-anaknya, iskandar menghampiri keluarga kerajaan dengan sopan. Iskandar meminta agar permaisuri mengajukan usul tentang nasib keluarga darius, dan permaisuri memohon agar ia bersama anak-anaknya diperlakukan sebagai keluarga raja. Usul tersebut diterima oleh zulkarnain.
Setelah melakukan pembersihan di wilayah parsi bagian timur, iskandar terus menyerbu ke india, tetapi dihadang oleh pasukan kerajaan porus dibagian barat india. Pasukan iskandar yang hampir tidak mampu menghadapi pasukan porus yang dilengkapi dengan pasukan gajah. Pasukan gajah porus terkenal dengan ketangguhannya dalam menghadapi musuh di berbagai tempat.
Kecerdasan iskandar menghasilkan suatu siasat ampuh untuk menghancurkan pasukan gajah. Ia mengerahkan para pembuat patung untuk membuat patung prajurit seperti aslinya. Patung-patung itu dibuat dari perunggu dan memakai roda pada kakinya. Pasukan prajurit patung dijadikan poros tengah yang menyerang pasukan gajah, sedangkan pasukan asli ditempatkan pada sayap kiri dan sayap kanan. Sebelum penyerbuan dimulai patung-patung itu dibakar sampai membara. Dengan siasat itu pertahanan pasukan porus dapat dihancurkan dan raja porus takluk pada iskandar.