Sebelum berhasil diisolasinya membran sel, sebagian besar teori tentang struktur membran sel didasarkan atas data yang diperoleh secara tidak langsung. Misalnya dalam tahun 1902 oleh Overton diajukan teori bahwa membran sel merupakan lapisan tipis lipid, karena kenyataan zat-zat yang larut dalam lipid dapat menembus membran sel. Sedang dari beberapa sifat membran sel yang lain, oleh Danielli diusulkan bahwa membran sel terdiri atas lapisan rangkap lipid yang diapit oleh lapisan protein pada kedua sisinya.
Sebelum diajukan teori membran sel oleh Singer dan Nicolson dalam tahun 1972, teori-teori tentang struktur membran sel dapat disimpulkan dalam 3 kelompok.
- Teori lembaran (Leaflet theory), yang pada dasarnya menyatakan bahwa membran sel tersusun oleh lapisan-lapisan.
- Teori bola-bola (globular theory), menyatakan bahwa komponen lipid-protein berbentuk sebagai bola-bola yang tersusun membentuk lembaran.
- Teori dinamis, yang menyatakan bahwa struktur membran sel dapat berbentuk lembaran berlapis dan dapat berubah menjadi susunan bola-bola mengikuti keadaan dan kebutuhan.
